CUFIX：CHARMM和AMBER FORES FIELDS的非固定固定（NBFIX）参数
在过去的几十年中，生物分子的分子动力学（MD）模拟已成为一种主流生物物理技术。随着MD方法的长度和时间尺度的增加，经验力场的缺点（使用小分子的相对较短的模拟）显而易见。一个常见的伪影是水溶性生物分子的人为聚集，在各种系统中都观察到，包括电解质溶液，内在无序的蛋白质，脂质双层膜和DNA阵列。在这里，我们报告了Lennard-Jones参数的系统改进（CUFIX），描述了胺 - 羧酸胺，氨基磷酸胺和脂肪族碳碳相互作用，从而带来了与蛋白质，核酸和脂质的MD模拟的结果实验。为了完善胺 - 羧酸胺和脂肪族碳相互作用，我们将氨基酸溶液的模拟渗透压与实验数据相匹配。同样，我们通过匹配DNA阵列的模拟和实验渗透压来完善胺 - 磷酸胺相互作用。我们通过模拟赖氨酸介导的DNA - DNA力，脂质双层膜和折叠蛋白来证明CUFIX校正的实用性。由于我们的完善既不影响粘结相互作用的现有参数化，也不会改变溶剂化的自由能，因此它可以改善MD模拟的现实主义，而无需引入任何新的伪像。
如何使用Cufix（联系Jejoong Yoo jejoong@gmail.com）：
Gromacs格式的Amber FF99/FF14变体：
>选项1：如果要使用用于我们出版物的完整软件包，请下载以下内容之一。确保使用TIP3P水型（使用TIP3P.ITP）优化我们的CUFIX校正。
>选项2：如果要将CUFIX集成到您的Amber FF99/FF14版本版本中，请按照以下步骤操作。
>>下载ff99sb-oldn-phi-bsc0-cufix包裹。
>>将下载软件包中的以下文件复制到您的gromacs-format FF99文件夹：cufix.itp，mg-sol6.itp mg-sol6.pdb ca-sol7.itp ca-sol7.pdb。
>>用DNA.RTP和RNA.RTP中的所有核苷酸代替ON2的O1P和O2P原子（O2）的原子类型。ON2原子类型在cufix.itp中定义。
>>将#include“ cufix.itp”添加到#include“ ffnonbonded.itp”和#include“ ffbonded.it”之间的forcefield.itp。
>>从ffnonbonded.itp中删除以下离子：li，na，k，cl，mg，mg，rb，cs，f，br，I。Cufix使用Cheatham组使用新的离子参数。
>>您准备好了！确保使用TIP3P.ITP优化CUFIX。
琥珀色FF99/FF14琥珀色格式的变体
>下载cufix.tar和Amber16/dat/leap目录中的UNTAR。
>对于DNA和RNA，我们准备了leaprc.dna.bsc1.cufix和leaprc.rna.ol3.cufix。在这些文件中，我们引入了磷酸氧原子的ON2原子类型，以将其与羧酸盐原子型O2区分开。
> frcmod.ff99cufix文件将与leaprc.water.tip3p结合使用的任何FF99和FF14变体蛋白质场。
例如，在LEAP命令中执行以下操作：
Charmm 36/27/22力场
>用下载的文件替换标准的toppar_water_ions.str。
>使用Charmm-Format Tip3p水模型，针对Charmm36-version离子参数（LIT，SOD，K，MG，CAL和CL）优化了我们的CUFIX校正。
>对于镁和钙离子，我们分别使用Hexa-或Hexa-hydrated形式。下载的文件包含这些MG/CA-Water复合物的RESI定义，但是MG/CA和水氧原子之间需要其他键（Extrabonds）。请参考我们的DNA折纸教程学习如何使用它。
- 安东
>只需与$ viparr3_ffdir的其他力场相同。
与普通聚合物相反，绝大多数生物大分子采用了高度有序的三维结构来定义其功能。将生物聚合物折叠成独特的3D结构或将几个生物聚合物组装成功能单位的关键是有吸引力和排斥力之间的微妙平衡，这也使在生理条件下这种自组装可逆。全原子分子动力学（MD）方法已成为研究单个生物分子及其功能组件的强大工具，其中包括越来越多的复杂性的系统。然而，平行计算技术的进步超过了基本的理论模型的发展，即分子力场，将MD方法推向未经测试的领域。MD方法的最新测试发现，最常用的分子力场失去平衡，高估了带电和疏水基团之间的有吸引力的相互作用，这可以促进人工聚集在多组分蛋白，核酸和脂质系统的MD模拟中。改善力场的一种途径是通过NBFIX校正方法，其中通过对非原子成对的非键相互作用进行特定于原子成对的调整，对实验测量的数量（例如渗透压）进行校准。在本文中，我们回顾了NBFIX校正对琥珀色和CHARMM力场的开发，并讨论了它们对电解质溶液，密集DNA系统，霍利迪连接，蛋白质折叠和脂质双层膜的MD模拟的影响。
计算技术的最新进展已实现了使用基于物理学的分子力场对蛋白质折叠的蛮力分子动力学（MD）模拟。这种模拟提供的蛋白质构象的广泛采样表明，在展开状态下，蛋白质构象的相当大，这与实验不一致。在这里，我们表明，一组对胺氮 - 羧酸氧和脂肪族碳 - 碳原子对之间无键相互作用的手术校正可以大大改善蛋白质折叠模拟的现实主义。具体而言，我们表明，在约500μs的全原子复制 - 交换MD MD模拟中，对WW结构域和Villin头部片蛋白进行了校正会增加变性蛋白构型的大小，并不会破坏蛋白质的天然构型的稳定。除了使折叠构象成为室温下各自的自由能景观的全球最小值外，我们的校正还使自由能景观更加顺畅，从而大大加速了折叠动力学，从而减少了蛋白质折叠模拟的计算费用。
在过去的几十年中，生物分子的分子动力学（MD）模拟已成为一种主流生物物理技术。随着MD方法的长度和时间尺度的增加，使用相对较短的小分子模拟已经开发和验证了经验力场的缺点，这变得显而易见。一个常见的伪影是由人为强的电荷 - 电荷相互作用驱动的水溶性生物分子的聚集。在这里，我们报告了Lennard-Jones参数（NBFIX）描述胺 - 羧酸酯和胺 - 磷酸胺相互作用的系统原子成对特异性的细化，该胺 - 羧酸酯和胺 - 磷酸的相互作用使MD模拟的MD模拟使基本肽介导的核酸组件和脂质双层膜与实验性均匀达到了实验性均匀数据。由于我们的完善不影响粘结相互作用的现有参数化或改变溶剂化的自由能，因此它可以改善MD模拟的现实主义而无需引入其他伪像。
压实核酸的原子尺度建模具有揭示壮观的生物分子机器内部工作的能力，但是这种建模工作的结果敏感地取决于基础计算模型的准确性。我们对64个平行双链DNA阵列阵列的分子动力学模拟揭示了Charmm和Amber参数集的阳离子 - DNA磷酸盐相互作用的相当大的伪像：发现DNA排列和DNA阵列内部的压力都与实验有很大分歧。为了改善模型，我们为特定离子对微调了范德华的相互作用参数，以重现生物相关离子的二元电解质溶液的实验渗透压。使用我们的参数重复DNA阵列模拟，产生了与实验一致的结果。我们改进的参数化可以直接应用于各种带电生物分子系统的分子动力学模拟，包括核酸，蛋白质和脂质双层膜。